📖 诊断(定义)
性早熟是指女童在7.5岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。
🔍 鉴别诊断
单纯乳房早发育
为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP。应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。
先天性肾上腺皮质增生症
21‑羟化酶缺乏症为本病最常见类型，亦是导致男童外周性性早熟的最常见原因。男性化表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或与阴茎发育水平不一致，早期生长加速，骨龄提前。血17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。部分患儿，尤其是长期未正确治疗者可继发CPP。
原发性甲状腺功能减低症
甲状腺功能减低时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）增加，由于分泌促甲状腺激素（TSH）的细胞与分泌泌乳素、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进泌乳素和LH、FSH分泌。也有认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，血清高浓度TSH导致FSH受体激活。患儿可出现性早熟的临床表现，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快等。
中枢神经系统异常
多种中枢神经系统疾病如下丘脑错构瘤病及具有内分泌功能的肿瘤或其他占位性病变，可导致或并发CPP。下丘脑错构瘤病是胎儿发育过程中发生的先天性非渐进性病变，患病率为 1/1 000 000~1/500 000，临床表现除 CPP外还可伴有癫痫发作和发育迟缓。其他肿瘤或占位如胶质瘤、生殖细胞瘤、囊肿以及外伤、颅内放疗化疗等均有可能导致CPP发生。
其他病因诊断及鉴别诊断
- McCune-Albright 综合征
- 家族性男性限性性早熟
- 性发育相关基因变异
🔬 辅助检查
1、检验项目：
血常规、尿常规、生化全项、甲功七项、性激素六项、（选查：GnRH激发试验、促肾上腺皮质激素、皮质醇、胰岛素、C-肽、糖化血红蛋白、胰岛素样生长因子-1、生长激素、25羟基维生素D、乙肝两对半、甲胎蛋白、癌胚抗原、血清HCG、染色体、基因）
2、检查项目：
骨龄片、乳腺超声、卵巢超声-女、睾丸超声-男、（选查：甲状腺超声、肾上腺超声、肝胆胰脾腹部超声、脊柱正侧位片、鞍区磁共振增强成像）
💊 治疗
1、病因治疗
对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。
2、GnRHa治疗
GnRHa有曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多种药物，其药效是天然GnRH的15~200倍。制剂有3.75mg的缓释剂（每4周肌内注射或皮下注射）、11.25mg的长效缓释剂（每12周注射1次）等，国内以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林缓释制剂（我院现有品类）常用。采用通用剂量3.75mg每4周1次，根据性腺轴抑制情况调整用量。
CPP患儿的GnRHa治疗需强调个体化原则，小年龄且性发育快速进展，尤其是初诊时已呈快速线性生长加速的患儿，应及时采用GnRHa治疗；如初诊时不能确认为快速进展的，建议观察3~6个月，明确是否为快速进展；如性发育进展缓慢，骨龄虽然提前，但生长速率高于正常，预测FAH无明显受损的CPP患儿，无需立即治疗，但应定期监测，反复评估治疗的必要性，并注意与患儿及家长进行充分沟通。骨龄越大，剩余的生长潜能越少，可增加的成年身高也越少，因此GnRHa对大骨龄儿童的FAH改善作用有限，女童骨龄超过12.5岁，男童骨龄超过14.0岁，不宜单独使用GnRHa，避免过度医疗。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa改善不同年龄CPP患儿终身高及身高获益的报道不一。普遍认为6岁以前开始GnRHa治疗的CPP女童身高获益明显，6~8岁女童亦有所获益，但8岁以后的女童的FAH改善作用有限。
GnRHa治疗过程中，建议每3个月监测性发育情况、生长速率等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中需监测促性腺激素和性激素水平，以评估HPGA抑制情况。
"点火"效应：部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7d后可出现少量阴道出血，与GnRHa应用后导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关，一般会持续1~2周，可自发缓解，无需进一步治疗。
停药可酌情考虑患儿及家长的愿望，医生需进行谨慎评估。
📋 医嘱要点
1、首次就诊需全面评估病因。
2、治疗指征：
- ① CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著；
- ② 预测成人身高受损者：预测成人身高＜3百分位或＜遗传靶身高，骨龄身高＜身高的2个标准差（-2s）；
- ③ 快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；
- ④ 出现与性早熟直接相关的心理行为问题。
3.抑制剂治疗每4-5周皮下注射1次，3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分（HtSDS），需定期复查：血生化、甲功、性激素水平、胰岛素样生长因子-1、生长激素、糖化血红蛋白、胰岛素，根据结果调整抑制剂使用频次，既往异常项目需要复查：如维生素D；治疗6个月后需复测骨龄。
4.治疗期间需每个月测量身高、体重，根据身高增长情况决定是否联合生长激素。
联合生长激素治疗指征：
- 就诊时已身材矮小；
- 生长速率明显下降：使用GnRHa治疗后，年生长速率< 5cm/年或0.5cm/月
- 根据骨龄预测身高严重受损：PAH 151~157 cm或低于遗传靶身高，可以考虑GnRHa+GH联合治疗；PAH < 151cm或低于遗传靶身高-2SD，建议采用GnRHa+GH联合治疗
- 生长潜能显著受损：就诊时间晚，尤其是已有初潮、骨龄超过11.5岁、生长潜能严重受损的CPP患儿。
5.停药时机：需个性化，推荐GnRHa治疗持续时间＞2年，取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者：治疗一般宜持续2年以上；停药应考虑到身高的满意度、生活质量以及与同龄人同期性发育的需求，但尚缺乏相应固定的停药指征。
6.治疗期间若出现不良反应，酌情暂停。
